人類疾病模型制作原則

一、人類疾病動物模型應具有的特點
    建立疾病模型的目的是為了防治人類疾病。因此，疾病模型研究結果的可靠程度取決于模型與人類疾病的相似或可比擬的程度。一個好的疾病模型應具有以下特點：①能夠再現(xiàn)所要研究的人類疾病，動物疾病表現(xiàn)應該與人類疾病相似；②動物能重復產生該疾病，要能在兩種動物體內復制該??；③動物背景資料完整，實驗動物合格，生命周期要滿足實驗需要；④動物要價廉、來源充足、便于運送；⑤盡可能選用小動物。
    如果復制出現(xiàn)率不高，則人類疾病動物模型價值不高；若一種方法可復制多種模型，無專一性，也會降低該模型價值。應該強調，沒有任何一種動物模型能全部復制出人類疾病所有表現(xiàn)，動物畢竟不是人體。模型實驗只是一種外延法的間接研究，只可能在局部或幾個方面與人類疾病相似。因此，模型實驗結論的正確性是相對的，還必須在人體上得到驗證。復制過程中一旦出現(xiàn)與人類疾病不同的情況，必須分析其差異的性質和程度，找出相平行的共同點，正確評估其價值。因此，成功的動物疾病模型常常依賴于開始時周密的設計。
    二、人類疾病動物模型制作原則
    生物醫(yī)學科研專業(yè)設計中常要考慮如何建立動物模型的問題，因為很多闡明疾病及療效機制的實驗不可能或不應該在患者身上進行。常要依賴于復制動物模型，但一定要進行周密設計，設計時要遵循下列一些原則：
    (一)相似性
    在動物身上復制人類疾病模型，目的在于從中找出可以推演應用于患者的有關規(guī)律。外推法(extrapolation)要冒風險，因為動物與人到底不是一種生物。如，在動物身上無效的藥物不等于臨床無效，反之亦然。因此，設計動物疾病模型的一個重要原則是，所復制的模型應盡可能近似于人類疾病的情況。能夠找到與人類疾病相同的動物自發(fā)性疾病當然好。如，日本科學家發(fā)現(xiàn)的大鼠原發(fā)性高血壓就是研究人類原發(fā)性高血壓的理想模型；豬自發(fā)性冠狀動脈粥樣硬化是研究人類冠心病的理想模型；自發(fā)性狗類風濕性關節(jié)炎與人類幼年型類風濕性關節(jié)炎十分相似，也是一種理想模型。
    與人類*相同的動物自發(fā)性疾病模型畢竟*，往往需要人工加以復制。為了盡量做到與人類疾病相似，首先要注意動物的選擇。如，家兔適宜做高脂血癥的模型，因其血漿甘油三酯、膽固醇以及游離脂肪酸水平與人十分相似，低密度和極低密度脂蛋白的構成也與人相似。其次，為了盡可能做到模型與人類相似，還要在實踐中對模型制作的方法不斷加以改進。如，結扎家兔闌尾血管，固然可能使闌尾壞死穿孔并導致腹膜炎，但這與人類急性梗阻性闌尾炎合并穿孔和腹膜炎不一樣，如果給兔結扎闌尾基部而保留原來的血液供應，由此而引起的闌尾穿孔及腹膜炎就與人的情況相似，因而是一種比較理想的方法。
    如果動物模型與臨床情況不相似，在動物身上有效的治療方案就不一定能用于臨床，反之亦然。如，動物內毒素性休克(endotoxin shock，單純給動物靜脈輸入細菌及其毒素所致的休克)與臨床感染性(膿毒性)休克(septic shock)就不*一樣，因此對動物內毒素性休克有效的療法長期以來不能被臨床醫(yī)生所采用?，F(xiàn)在有人改為結扎了膽囊動脈和膽管的動物膽囊中注入細菌，復制人類感染性休克的模型，認為這樣動物既有感染又有內毒素中毒，就與臨床感染性休克相似。
    為了判定所復制的模型是否與人相似，需要進行一系列的檢查。如，有人檢查了動脈壓、脈率、靜脈壓、呼吸頻率、動脈血pH、動脈血氧分壓和二氧化碳分壓、靜脈血乳酸鹽濃度以及血容量等指標，發(fā)現(xiàn)一次定量放血法造成的休克模型與臨床出血性休克十分相似。因此，認為此法復制的出血性休克模型是一種較理想的模型。同理，按中醫(yī)理論用大黃喂小鼠使其出現(xiàn)類似人的“脾虛癥”，如果又按中醫(yī)理論用四君子湯把它治好，那么就有理由把它看成人類“脾虛癥”的動物模型。
    (二)重復性
    理想的動物模型應該是可重復的，甚至是可以標準化的。如，用一次定量放血法可造成出血性休克，死亡，這就符合可重復性和達到了標準化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很合適，因為它的冠狀動脈循環(huán)與人相似，而且在實驗動物中它適宜做暴露心臟的剖胸手術，但狗結扎冠狀動脈的后果差異太大，不同狗同一動脈同一部位的結扎，其后果很不一致，無法預測，無法標準化。相反，大小鼠、地鼠和豚鼠結扎冠脈的后果就比較穩(wěn)定一致，可以預測，因而可以標準化。
    為了增強動物模型復制時的重復性，必須在以下方面保持一致：動物品種、品系、年齡、性別、體重、健康情況、飼養(yǎng)管理；實驗及環(huán)境條件，季節(jié)、晝夜節(jié)律、應激、室溫、濕度、氣壓；實驗方法步驟；藥品生產廠家、批號、純度規(guī)格；給藥劑型、劑量、途徑、方法；麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等用藥情況；儀器型號、靈敏度、準確度；實驗者操作技術熟練程度等，因為一致性是重現(xiàn)性的可靠保證。
    (三)可靠性
    復制的動物模型應該力求可靠地反映人類疾病，即可特異地、可靠地反映某種疾病或某種功能、代謝、結構變化，應具備該種疾病的主要癥狀和體征，經化驗或X線照片、心電圖、病理切片等證實。若易自發(fā)地出現(xiàn)某些相應病變的動物，就不應加以選用，易產生與復制疾病相混淆的疾病者也不宜選用。如，鉛中毒可用大鼠做模型，但有缺點，因為它本身容易患動物地方性肺炎及進行性腎病，后者容易與鉛中毒所致的腎病相混淆，不易確定該腎病是鉛中毒所致還是它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比較容易確定，因為一般只有鉛中毒才會使它出現(xiàn)相應的腎病變。
    (四)適用性和可控性
    供醫(yī)學實驗研究用的動物模型，在復制時，應盡量考慮到今后臨床應用和便于控制其疾病的發(fā)展，以利于研究的開展。如，雌激素能終止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能終止人的妊娠。因此，選用雌激素復制大鼠和小鼠終止早期妊娠的模型是不適用的，因為在大鼠和小鼠篩選帶有雌激素活性的藥物時，常常會發(fā)現(xiàn)這些藥物能終止妊娠，但一旦用于人則并不成功。所以，如果知道一個化合物具有雌激素活性，用這個化合物在大鼠或小鼠身上觀察終止妊娠的作用是沒有意義的。又如選用大小鼠作實驗性腹膜炎就不適用，因為它們對革蘭陰性細菌具有較高的抵抗力，不容易造成腹膜炎。有的動物對某致病因子特別敏感，極易死亡，也不適用。如，狗腹腔注射糞便濾液引起腹膜炎很快死亡(80％，24小時內死亡)，來不及做實驗治療觀察，而且糞便劑量及細菌菌株不好控制。因此不能準確重復實驗結果。
    (五)易行性和經濟性
    在復制動物模型時，所采用的方法應盡量做到容易執(zhí)行和合乎經濟條件原則。靈長類動物與人近似，復制的疾病模型相似性好，但稀少昂貴，即使獼猴也*，更不用說猩猩、長臂猿。很多小動物(如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等)也可以復制出十分近似的人類疾病模型，它們容易做到遺傳背景明確，體內微生物可加控制、模型性顯著且穩(wěn)定，年齡、性別、體重等可任意選擇，而且價廉易得、便于飼養(yǎng)管理，因此可盡量采用。除非不得已或一些特殊疾病(如痢疾、脊髓灰白質炎等)研究需要外，盡量不用靈長類動物。除了在動物選擇上要考慮易行性和經濟性原則外，而且在模型復制的方法上、指標的觀察上也都要注意這一原則。