文章推送—疾病和健康狀態(tài)下的炎癥記憶和組織適應(yīng)性

我們的身體具有非凡之力，能夠記住過去所遇到過的過敏原、病原體、傷口和刺激物，并于再次遇到該事件時(shí)作出更迅速的反應(yīng)。這種突出的敏感性也有助于我們應(yīng)對新的威脅。盡管保持著這種警備狀態(tài)能夠增強(qiáng)我們對病原體的抵抗力，但這種記憶也可能是適應(yīng)不良狀態(tài)的，并導(dǎo)致慢性炎癥性疾病和癌癥。隨著我們生活中新的病原體、過敏原和污染物的不斷出現(xiàn)，揭示這些現(xiàn)象分子基礎(chǔ)的緊迫性已經(jīng)上升到了新的高度。在這里，作者回顧了自2007年以來，炎癥記憶領(lǐng)域是如何發(fā)展的，當(dāng)時(shí)研究人員意識到非特異性記憶包含在細(xì)胞核中并在表觀遺傳水平傳播。這篇文章也回顧了最近的一系列新發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)揭示了記憶不僅僅是免疫系統(tǒng)的特權(quán)，而且還延伸到了皮膚、肺、腸和胰腺的上皮以及神經(jīng)元。盡管研究炎癥的表觀遺傳記憶仍在研究之中，但現(xiàn)在已經(jīng)被認(rèn)為與大腦疾病如阿爾茲海默癥和癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。在這篇綜述中，作者思考總結(jié)了這些表觀遺傳記憶所帶來的好的一面和壞的一面以及它對人類健康和疾病的影響。

炎癥和組織記憶概述

我們組織中的短壽命和長壽命細(xì)胞感知并響應(yīng)炎癥、代謝和微生物的刺激，即使在初次刺激消失后也能保持警覺狀態(tài)。激活的細(xì)胞能夠更迅速的對次級觸發(fā)器作出反應(yīng)，提供抗病原體和促進(jìn)修復(fù)功能。但是這種情況如果不加以控制，那么這些被激活的細(xì)胞就會加劇炎癥病變并導(dǎo)致癌癥。

Fig1 炎癥和組織記憶概述

記憶機(jī)制

在初級刺激之后，位于關(guān)鍵炎癥記憶基因遠(yuǎn)端（增強(qiáng)子）區(qū)域內(nèi)的一組應(yīng)激反應(yīng)位點(diǎn)“記憶域"被打開。通過刺激特異性轉(zhuǎn)錄因子（TFs, transcription factors）,使其有能力識別并結(jié)合到其他封閉的染色質(zhì)中的基序上，從而實(shí)現(xiàn)可訪問性。一旦記憶域可以訪問，其他AP-1家族成員（如JUN）異源二聚化的廣泛的應(yīng)激反應(yīng)TF FOS 與幾個(gè)在這些域內(nèi)也具有結(jié)合基序的穩(wěn)態(tài)TF一起獲得訪問權(quán)限。在這個(gè)炎癥階段，某些免疫引發(fā)的長非編碼RNAs（IncRNAs）被轉(zhuǎn)錄，與介體復(fù)合體（Med）結(jié)合，Med在拓?fù)鋵W(xué)上將刺激激活增強(qiáng)子與它們的基因啟動子結(jié)合起來，從而啟動RNA聚合酶Ⅱ（Pol Ⅱ）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。TFs和 IncRNAs 都可以結(jié)合并招募組蛋白修飾物，特別是增強(qiáng)子上的 H3K4me1和啟動子上的 H3K4me3。一旦炎癥和壓力消退，刺激特異性TF、 FOS和 IncRNA表達(dá)減弱，穩(wěn)態(tài)TF和這些組蛋白修飾使得記憶相關(guān)基因保持啟動狀態(tài)，但在很大程度上是轉(zhuǎn)錄惰性的。在這種開放的記憶狀態(tài)下，由各種壓力激活的TF FOS 可以獨(dú)立于染色質(zhì)開放的“先鋒樣因子"運(yùn)行，以快速調(diào)用記憶相關(guān)基因的記憶相關(guān)轉(zhuǎn)錄（Ac, acetylation乙酰化; Me, methylation甲基化）。

Fig2 記憶機(jī)制

在過去的5年里，我們開始認(rèn)識到組織內(nèi)的長壽細(xì)胞會記住它們的經(jīng)歷，并能以對宿主有益（抗病原體和促進(jìn)修復(fù)）或有害（炎癥和癌癥）的方式利用這些記憶（圖1）。因此，通過長壽細(xì)胞調(diào)整組織反應(yīng)的能力可能是一種有希望的健康的減輕疾病的手段。然而，操縱細(xì)胞記憶，需要在不同的人類細(xì)胞類型和各種刺激后有詳細(xì)的特定背景記憶圖，類似于人類細(xì)胞圖譜。

組織是上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、微生物和其他細(xì)胞的復(fù)合體，它們共同經(jīng)歷著健康和疾病。盡管對個(gè)別細(xì)胞類型的記憶進(jìn)行了研究，主要集中在長壽的免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞上，但對特定組織內(nèi)不同細(xì)胞對炎癥反應(yīng)的相對貢獻(xiàn)和聯(lián)合作用還不清楚。此外，值得注意的是：母體腸道微生物群的失調(diào)、懷孕期間感染、飲食改變或壓力所導(dǎo)致的炎癥環(huán)境改變，可能會在成長中的胎兒體內(nèi)引發(fā)表觀遺傳記憶，也可能是影響后代大腦發(fā)育和神經(jīng)元行為的系統(tǒng)信號。像許多組織干細(xì)胞一樣，神經(jīng)元的長壽命使其成為長期儲存表觀遺傳記憶的理想細(xì)胞，可能與小膠質(zhì)細(xì)胞合作，大腦的常駐巨噬細(xì)胞被證實(shí)會對來自腸道微生物群的信號作出反應(yīng)。事實(shí)上，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，島狀皮層的神經(jīng)元能夠記住腸道炎癥，當(dāng)選擇性地重新激活時(shí)，足以引發(fā)炎癥。在未來，這一領(lǐng)域的進(jìn)展將是有趣的，特別是有越來越多的證據(jù)表明阿爾茨海默病與炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞間功能紊亂有關(guān)。

許多關(guān)于實(shí)驗(yàn)室小鼠的研究使用組織損傷模型作為驗(yàn)證炎癥記憶的替代，將抗病原體、炎癥反應(yīng)和修復(fù)程序聯(lián)系起來。然而，組織損傷和修復(fù)是個(gè)復(fù)雜的過程，其中受損誘導(dǎo)的反應(yīng)所引起的組織記憶可能是廣泛的生理適應(yīng)的基礎(chǔ)。利用這種復(fù)雜性，最近有研究發(fā)現(xiàn)在皮膚創(chuàng)傷后，被誘導(dǎo)的上皮干細(xì)胞積累并保留了不同的表觀遺傳記憶，這些記憶共同提高了它們的功能和修復(fù)能力（細(xì)胞的可塑性、傷口修復(fù)和感染防護(hù)）。

我們一生中，身體會經(jīng)常暴露在大量不同的炎癥和傷害誘發(fā)因子之下。這個(gè)問題的核心將是我們在人類生理學(xué)背景下對表觀遺傳記憶的理解，以及它們在不同細(xì)胞角色中的壽命。在這方面，重要的是看除了上皮干細(xì)胞之外，其他細(xì)胞類型是否儲存了它們的經(jīng)驗(yàn)記憶，如果是的話，它們是否也能有選擇地使用記憶來適應(yīng)新的挑戰(zhàn)。這是一個(gè)關(guān)鍵的問題；雖然累積性記憶對提高組織的適應(yīng)性有誘人的意義，但多樣化和累積性記憶也有可能造成不良的后果，如慢性炎癥性疾病和癌癥。在未來，了解不同的記憶是如何被分割和有選擇地回憶的，可能會為開發(fā)治療策略提供寶貴的途徑，以利用好的記憶和消除壞的記憶。

最后，盡管這一領(lǐng)域的研究激增，但關(guān)于我們組織的長壽細(xì)胞在遭遇壓力時(shí)獲得的表觀遺傳記憶，仍有許多東西有待研究?？紤]到氣候變化（如污染）和新的病原體（如過敏原）使我們會面對的誘發(fā)因子發(fā)生了巨大的變化，而解讀環(huán)境記憶的細(xì)節(jié)，能夠使我們深入地了解在提高組織適應(yīng)性和慢性疾病易感性之間的進(jìn)化權(quán)衡。