國自然研究熱點解析|“O-GlcNAc糖基化修飾”：拿基金發(fā)paper都靠它！

蛋白質(zhì)翻譯后修飾（Post-Translational Modification, PTM）是細胞調(diào)控的重要機制，分別通過添加、去除或更換不同的化學(xué)基團來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的性質(zhì)。常見的PTM包括：磷酸化、糖基化、甲基化、乙?；⒎核鼗?。其中糖基化是生理和病理細胞功能的關(guān)鍵，參與許多關(guān)鍵的生物學(xué)過程，包括細胞粘附、分子運輸和清除、受體激活、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和內(nèi)吞作用。

根據(jù)蛋白質(zhì)糖基化發(fā)生的氨基酸殘基可以分為N-連接、O-連接和C-連接的糖基化修飾。其中O-GlcNAcylation是一種特定的糖基化修飾，其中N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）通過羥基（-OH）基團與蛋白質(zhì)中的絲氨酸（Ser）或蘇氨酸（Thr）殘基相結(jié)合。這種修飾在調(diào)節(jié)細胞功能、代謝以及細胞響應(yīng)壓力方面起著關(guān)鍵作用。

圖1. 蛋白質(zhì)糖基化修飾類型及其對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的影響

國自然熱點

對O-GlcNAc的研究越來越受到重視，反映在資金支持和研究項目數(shù)量上。這可能與O-GlcNAc在生物學(xué)及醫(yī)學(xué)研究中日益重要的角色有關(guān)，尤其是在糖基化對疾病的影響和潛在治療靶點方面。

圖2. 國自然資助O-GlcNAc糖基化修飾研究的統(tǒng)計

O-GlcNAc糖基化——心力衰竭研究靶點

一項2021年來自由美國約翰霍普金斯大學(xué)的研究團隊在心血管領(lǐng)域頂級期刊《Circulation》 發(fā)表重要研究成果：過量的O-GlcNAc糖基化可導(dǎo)致心力衰竭和猝死，而且背后的機制可能是線粒體能量代謝受到阻斷；OGA和OGT可能為潛在心血管疾病的治療靶點：增加OGA活性和降低O-GlcNAc糖基化水平（降低OGT水平）可能緩解心力衰竭和心肌病。

主要研究方法：

l   動物模型：通過基因過表達或抑制O-GlcNAcylation酶（OGT或OGA）來建立動物模型，研究O-GlcNAcylation過量對心臟功能的影響。

l   細胞模型：在體外培養(yǎng)心肌細胞（如心室肌肉細胞）并應(yīng)用不同濃度的營養(yǎng)物質(zhì)或應(yīng)激信號，以研究O-GlcNAcylation的變化及其對細胞功能的影響。

l   生化分析：使用免疫沉淀和Western blot分析測定O-GlcNAcylation水平，檢驗糖基化對關(guān)鍵蛋白質(zhì)（如轉(zhuǎn)錄因子、細胞周期蛋白等）的影響。

l   電生理實驗：進行心臟電生理實驗，評估心肌細胞的電活動及可能的心律失常，從而探討O-GlcNAcylation對心臟功能的影響。

l   組織學(xué)分析：對心臟組織進行病理學(xué)檢查，使用染色方法觀察心肌細胞的形態(tài)變化、凋亡和纖維化程度。

l   基因表達分析：通過RT-qPCR或RNA測序技術(shù)評估O-GlcNAcylation對心臟相關(guān)基因的表達影響，研究其潛在機制。

l   生存分析：觀察動物模型中的生存率，分析O-GlcNAcylation水平與突發(fā)性心臟死亡之間的關(guān)系。

文章主要發(fā)現(xiàn)及觀點：

l   過量的O-GlcNAcylation會導(dǎo)致心肌胞內(nèi)代謝失衡，影響能量生成和利用，最終導(dǎo)致心臟功能衰竭。

l   過量的O-GlcNAcylation會改變信號通路的平衡，干擾心臟細胞的生長和存活。

l   過多的O-GlcNAc糖基化可以促進心肌細胞的凋亡和纖維化，增加心臟結(jié)構(gòu)的重塑與損傷。

l   由于心臟電生理特性和機械功能的改變，O-GlcNAcylation的異常也可能引發(fā)心律失常，進一步增加突發(fā)性死亡的風(fēng)險。

l   潛在的治療方向：靶向O-GlcNAcylation通路的藥物可能有助于緩解心力衰竭，并減少相關(guān)的死亡風(fēng)險。

2023年的另一篇文章《Foetal recapitulation of nutrient surplus signalling by O-GlcNAcylation and the failing heart》也發(fā)現(xiàn)：營養(yǎng)信號、O-GlcNAcylation與心臟功能之間復(fù)雜的相互作用：胎兒在發(fā)育過程中利用營養(yǎng)過剩信號來優(yōu)化成長和發(fā)育；O-GlcNAcylation是一種重要的翻譯后修飾，調(diào)節(jié)細胞在不同營養(yǎng)狀態(tài)下的代謝路徑；在心力衰竭的情況下，正常的信號機制發(fā)生失調(diào)，導(dǎo)致代謝適應(yīng)性受損；心臟的衰竭可能部分反映了胎兒營養(yǎng)信號通路的不適應(yīng)性重復(fù)，且這一過程與O-GlcNAcylation水平的改變相關(guān)。

由此可見在深入心血管中O-GlcNAc糖基化修飾的研究不僅可以幫助研究者們申請國家自然科學(xué)基金以及發(fā)表高水平的研究文章，而且可以發(fā)現(xiàn)心血管治療的新靶點。