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人源化腫瘤抑制模型構(gòu)建

簡要描述:人源化腫瘤抑制模型構(gòu)建:人源化動物模型(humanized animal model)指攜帶功能性人類基因、細胞、組織、器官或免疫系統(tǒng),甚至是微生物的動物。

  • 更新時間:2024-07-31
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人源化腫瘤抑制模型構(gòu)建簡介


什么是人源化動物模型

人源化動物模型(humanized animal model)指攜帶功能性人類基因、細胞、組織、器官或免疫系統(tǒng),甚至是微生物的動物。


因為表達人的基因,或者移植的人源組織(或細胞)保留著原有的特征和功能,使得某些原來只能在人體上進行的體內(nèi)實驗可以在動物上進行,避開了人體實驗的倫理限制,因而人源化動物模型有著巨大應(yīng)用價值。


人源化動物模型可分為組織人源化動物模型和基因人源化動物模型。


組織人源化動物模型

所謂組織人源化動物,指的是接種了人類細胞或者器官組織(接種后能夠正常生長并具有相應(yīng)功能)的動物。異種移植構(gòu)建成功與否的關(guān)鍵因素就是要選擇合適的受體鼠,免疫缺陷鼠的出現(xiàn)極大地促進了人源化小鼠模型的發(fā)展。


以人源化腫瘤模型為例,它主要分為兩種:


一種腫瘤細胞系移植模型(CDTX 模型),是將體外培養(yǎng)的人源腫瘤細胞系移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)而構(gòu)建的腫瘤模型。由于腫瘤細胞系是人工純化經(jīng)多代培養(yǎng)的細胞系,缺少細胞外基質(zhì)、非腫瘤細胞等腫瘤微環(huán)境,使得腫瘤移植后難以有臨床組織病理特征,所以 CDTX 模型是無法保持腫瘤組織的異質(zhì)性,其生物學(xué)特征及藥效評價與臨床相似度較低。


另一種是人源腫瘤組織異種移植模型(PDTX 模型),指將腫瘤患者的新鮮腫瘤組織移植(異位或原位)到免疫缺陷鼠上,在小鼠上培育出人的腫瘤組織。該模型保持了人源腫瘤的原始多樣性,更好地模擬了腫瘤細胞在人體內(nèi)的生長環(huán)境,從而與臨床相似性更高,為研究腫瘤的機制,治療和藥物篩選提供一個理想的模型,是現(xiàn)階段極為優(yōu)秀的腫瘤動物模型。


人源腫瘤組織異種移植模型極大程度的避免了體外處理,可以更好地反映腫瘤真正的生物學(xué)特征。目前主要應(yīng)用于以下幾方面:


①藥物篩選:經(jīng)過近幾十年的研究,發(fā)現(xiàn) PDTX 模型進行藥物篩選的結(jié)果跟臨床的相關(guān)性非常高。

②腫瘤個性化治療:通過取不同患者自身組織建立 PDTX 模型進行藥物敏感性研究,可很好預(yù)測每個患者對藥物是否敏感,有利于提高藥物治療的針對性。

③發(fā)現(xiàn)分子標(biāo)記:PDTX 模型的腫瘤組織可以保存和傳代,為腫瘤發(fā)生機制及潛在治療靶點的探究提供了非常寶貴的標(biāo)本。



人源化腫瘤抑制模型構(gòu)建免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型


免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型是指具有人類免疫系統(tǒng)、能夠模仿人體免疫機能和病理表現(xiàn)的人源化小鼠模型。通過將人的造血細胞、淋巴細胞或組織植入免疫缺陷小鼠體內(nèi),從而使其重建人類免疫系統(tǒng)的,從而有效地重建人類免疫系統(tǒng),更好地模擬人體免疫特征。這類小鼠可以更有效地模擬人體免疫系統(tǒng)的反應(yīng),成為了研究同種異體移植排斥的機制、分子途徑研究以及潛在療法評估的重要模型。


依據(jù)人免疫系統(tǒng)重建的方法,可以將免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型分為三大類:

1、 Hu-PBMC (human peripheral blood mononuclear cell)小鼠模型



該模型是是將免疫缺陷小鼠經(jīng)亞致死劑量輻照處理后,將 5×106-20×106 個新鮮的人 PBMC(Peripheral blood mononuclear cell) 經(jīng)尾靜脈或腹腔移植入免疫缺陷宿主小鼠體內(nèi),常被用于研究人效應(yīng) T 細胞的活化以及評估免疫抑制藥物。



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